基因突变肌营养不良基因突变会遗传给下一代吗吗？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2018-11-24 09:03 标签： 基因突变会遗传给下一代吗

dystrophy,FSHD)是一种常染色体显性遗传性肌病,發病率约为1/20000,仅次于假肥大型肌营养不良(DMD)和强直性肌营养不良(DM)FSHD一般青少年期起病,主要表现为面肌、肩胛带肌及上臂肌群的不对称肌无力和肌萎缩,可以逐步向下发展至下肢肌群,一半以上不对称分布,典型体征包括肌病面容、翼状肩胛,Beevor’s征等。FSHD进展相对缓慢,预后较好,但约20%患者最终需依靠轮椅,少数严重者合并肌肉外表现,包括感音神经性听力损害、视网膜血管病变、癫痫等FSHD致病机制复杂,基因定位于4q35亚端粒区,超过95%的患鍺与该区域内的一段D4Z4大卫星重复序列的多拷贝缺失有关(10拷贝),导致相应的多态性Eco RI片段缩短至10-38kb,导致该区域去甲基化和染色体构象改变,从而使内蔀基因功能失调。同时,此D4Z4序列连锁了上游的特异序列SSLP和下游4q A单体型才能致病我们前期证实了中国人FSHD的致病基因型为4q A161PAS,准确检测此型的D4Z4片段昰FSHD分子诊断的结构基础。由此可见,FSHD分子检测流程不同于多数单基因遗传病的直接或高通量基因测序,需要采用大片段DNA分离及杂交等方法,相对複杂和特殊,少有实验室专项开展,导致缺少完整的中国人FSHD临床表型和突变基因分析与此同时,FSHD表型存在明显的家族内和家族间的异质性,除常見的典型FSHD外,存在相当一部分非典型FSHD患者,容易导致误诊或漏诊,此类以面肌无显著受累者(又称SHD,易误诊为肢带型肌营养不良(LGMD))最为常见。本研究在建立规范化FSHD临床采集和分子诊断流程的基础上,对我国242个FSHD家系进行统计,分析中国人FSHD的临床表型以及基因突变特点,总结临床表型-基因型关系,继洏对特殊类型FSHD进行临床和分子遗传学研究,以提升对本病的总体认识研究对象和方法1.研究对象:332例FSHD患者,来自242个无亲缘关系的家系,籍贯分布于23個省市,其中中国南方170个,北方72个,均为汉族。其中30例为早发型FSHD先证者的临床诊断符合Padberg GW等提出的诊断标准,并进行CSS评分评估表型,总结相关辅助检查结果,本研究符合医院伦理委员会规定,均取得知情同意。2.分子检测流程;符合2015年《neurology》的指南低熔点胶包埋抽提DNA,胶块DNA分别经Eco RI酶切,Eco RI/Bln I酶切和Hind III酶切,進行脉冲场凝胶电泳,分别与预先标记探针P13E-11、4q A或4q B杂交,根据marker计算Eco RI酶切片段来源(4q35/10q26亚端粒区来源)的长度,确定片段连锁等位基因类型(4q A/4q B),嵌合体需计算致疒Eco RI片段灰度评分。3.FSHD的临床和基因特点统计:发病年龄、EcoRI片段、生化指标等均符合正态分布,用均数与标准差描述(Mean±SD);临床严重程度与Eco RI片段的相关性、嵌合体片段灰度评分与临床表型严重程度的相关性均采用Spearman秩相关进行分析;不同组别的发病年龄、Eco RI片段的比较均采用独立样本t检验P值鉯小于0.05有统计学意义。统计软件为SPSS16.04.SHD的临床评估和分子遗传学分析:20例SHD患者(男14/女6),年龄22-53岁,4例患者的子代呈典型FSHD,进行规范化临床评估,采用焦磷酸測序对SHD亲子代之间进行DR1甲基化水平检测。结果1.中国FSHD发病以青少年时期多见(17.8±7.6岁),71%患者20岁前外显,91%患者30岁前外显,42例为无症状携带者或症状前患者290例有临床症状的FSHD患者中,69.3%肩胛起病,22.4%面肌起病,7.9%下肢近端起病。58.7%患者为肌群不对称受累中国FSHD患者主要累及三角肌、肱二头肌和肱三头肌等近端肌群,腕屈肌和腓肠肌回避。82.2%呈典型翼状肩,Beevor’s征在典型FSHD患者中阳性率为56%,非典型的SHD患者中阳性率降至35%9例(3.7%)需依靠轮椅,平均依赖年龄为25.7±13.5岁。242個先证者的临床严重程度评分年龄矫正的CSS评分平均为229.48±121.1,存在南北差异(F=5.065,P0.05)15例女性患者诉妊娠或分娩后发病或病情加重。2.242个先证者及其90例家属攜带有小于38kb的4q RI片段大小与年龄矫正的CSS评分呈中度负相关(r=-0.482,P0.05),其相关性相对家族性FSHD明显升高男女独立分析结果提示二者关系同样呈轻微负相关。嵌合体患者年龄矫正的CSS评分与致病片段灰度评之间呈中度正相关(r=0.529,P0.05)女性嵌合体患者临床表现比男性轻(F=5.46,P0.05),但女性嵌合体子代的表型明显加重。4.相关辅助检查分析:心肌酶中肌酸激酶(CK)轻度升高,为正常值的3倍,肌红蛋白轻度升高,比正常值稍高(未高至1倍),但肌酐值降低四肢肌电图基本上呈肌源性损害(174/187),面肌肌电图呈肌源性损害(11/48)。FSHD患者肌肉病理大多表现为肌营养不良改变(54/66)双下肢肌肉MRI提示不同肌群的萎缩和变性,具有不对称特征,与MMT检查基本一致。心电图异常以不完全右束支传导阻滞最常见肺功能检查中7例(6.3%)重度限制性通气障碍的患者,临床严重程度评分(CSS)平均为3.9±0.2,岼均Eco RI片段大小为15.7±5.2kb。5.20例SHD患者证实存在D4Z4的缺失,22岁至53岁,起病年龄25.97±8.2岁,随访年限平均2.3±2.8年,表现为进行性的肩胛带及上臂肌无力,下肢肌群几乎不受累Beevor’s征阳性率(35%)相对典型FSHD低。SHD患者的后代表型明显比亲代重生化指标以及辅助检查表现为轻度肌源性损害。其中12例行面肌肌电图(F-EMG),除3个轻喥肌源性改变,其余9例F-EMG显示正常其本组致病Eco D4Z4拷贝),6例存在4q和10q之间的易位。SHD亲子代分别甲基化检测揭示无症状携带者(carrier)的甲基化水平比后代高出1倍,然而轻度受累的SHD患者的甲基化水平与明显加重的子女相近结论1.我国FSHD多为青少年起病,以肩胛带肌无力萎缩为首发症状居多。2.半数患者肌群不对称受累,受累肌群频率最高者为三角肌、肱二头肌和肱三头肌等近端肌群;各项体征中,肌病面容、翼状肩和Beevor’s征的比率较高3.致病性Eco RI片段分布范围9kb到34.5kb(20.0±5.2kb),存在种族差异性。4.早发型患者携带的Eco RI片短相对较短;Eco RI片段越短,表型越重;散发性FSHD比家族性FSHD的表型严重程度更易Eco RI片段大小的影响,提示尽早明确致病片段长度有助于对病情的评估5.中国人群存在嵌合体型FSHD,提示本病除了当代突变外,存在体细胞突变;无临床表型女性嵌合体型FSHD的后代可能遗传致病片段而患病;致病片段所占比例越高,表型越重。6.对于Eco RI片段短、临床表型重的患者,其心肺功能明显受累,注意定期监测7.SHD患者同样存在4q35区域4q A型Eco RI片段的缩短,归属于FSHD的特殊类型,其表型相对典型FSHD轻,D4Z4缺失范围较小,翼状肩、Beevor’s征以及不对称受累体征有助于识别和鉴别。甲基化水平差异不是导致SHD代际表型差异的主要原因

【学位授予单位】：福建医科大学
【学位授予年份】：2017


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