线粒体（mitochondrial）是位于细胞质中的一种细胞器，在人体除了成熟的红细胞不含线粒体，其他所有的细胞都含有数量不等的线粒体。线粒体是双膜结构，有独立的基因组即线粒体DNA（mtDNA），是一种半自主复制的细胞器。在线粒体内可完成多种生物化学反应，包括三羧酸循环和丙酮酸化、脂肪酸和固醇代谢以及化磷酸化过程。此外线粒体还参与细胞分化、细胞信息传递、细胞内钙离子稳态调节和细胞凋亡等病理生理过程，其中化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）是线粒体的主要功能之一。化磷酸化是将丙酮酸和脂肪酸等底物化成水和二化碳的过程，在此过程中产生的（ATP）为细胞活动提供能量。OXPHOS系统也称为线粒体呼吸链，由5个酶复合体（Ⅰ～Ⅴ）组成，位于线粒体内膜上。酶复合体Ⅰ～Ⅴ分别由43、4、11、13和16个亚单位组成。组成OXPHOS系统的蛋白多肽是核基因和线粒体基因共同编码。

由于组成OXPHOS系统的蛋白质是由线粒体基因组与核基因组共同编码的产物，所以OXPHOS疾病，即线粒体病的遗传缺陷包括mtDNA和核DNA。而mtDNA的转录和复制也受核基因产物的控制。因此，根据致病基因的不同，线粒体病的遗传方式可呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传遗传及母系遗传，或可为散发性发病。

虽然线粒体DNA仅编码OXPHOS系统约90种蛋白质的13种，理论上约20%的线粒体病是由原发性mtDNA突变所致，但迄今为止，在病因明确的线粒体病中，大部分都是因原发性mtDNA缺陷所致。人类mtDNA为双链环状DNA分子，是由16 569个碱基组成（图3‐16‐2），每个线粒体内有2～10个拷贝的mtDNA。线粒体DNA共编码37个基因，包括22个tRNA基因、2个rRNA基因（12S和16S rRNA）和13个蛋白多肽的编码基因。线粒体DNA编码的13种蛋白质产物均参与组成呼吸链，包括酶复合体Ⅰ（NADH脱氢酶）的7个亚单位（ND1‐ND6和ND4L）、酶复合体Ⅲ（细胞色素C还原酶）的1个亚单位（细胞色素b）、酶复合体Ⅳ即细胞色素C氧化酶（cytochrome C

与核DNA不同，其遗传特性导致临床表现的复杂多样性，mtDNA遗传具有以下四个特点：

（1）线粒体遗传是母系遗传（maternal inherit‐ance），因受精卵的线粒体全部来自卵细胞，所以母亲可能将mtDNA传递到所有的子代，但只有女儿才能将mtDNA传递给下一代。

（2）在通常情况下，mtDNA的病理性突变为部分性，而非“全和无”现象，同一个线粒体中可能同时含有正常的和突变的mtDNA分子，同一个细胞中也可能同时含有正常线粒体（不含突变mtDNA分子）和异常线粒体（含不同数量的突变mtDNA分子），该特点被称为mtDNA的异胞质性（hetero‐plasmy）。

（3）突变型mtDNA的数量，或突变型与野生型mtDNA的相对比例达到一定水平时才能引起线粒体功能障碍，功能障碍的线粒体只有达到一定数量后才能导致组织器官功能异常而出现临床症状（Moslemi et al﹒1998），亦即阈值效应（threshold effect）。不同的mtDNA突变表达所需要的阈值水平不同，不同组织和器官因其对能量依赖程度的不同，阈值水平也不相同。

（4）在细胞分裂过程中，线粒体及mtDNA随机分配到子代细胞中，也称为有丝分裂分离（mitotic segregation），结果是子代细胞中突变型与野生型mtDNA的比例可能发生变化，导致表现型的改变。例如一女性携带者细胞内突变型mtDNA未达到阈值并未发病，但她可将mtDNA突变向下一代传递，子女中得到较多的突变型mtDNA的个体可能发病，而得到较少的突变型mtDNA的个体病情较轻或不发病。综上所述，线粒体DNA的突变特征、异胞质性的程度及组织氧化代谢需要等三种因素决定mtDNA突变的严重程度（Chinnery

包括点突变、缺失、重复和丢失等（Luft et al﹒1994）。

（1）点突变（pointmutation）：是单一的核苷酸替换，迄今共发现约200种病理性mtDNA点突变，以tRNA基因最易受影响，所致疾病多为母系遗传，如A3243G导致MELAS、A8344G导致MERRF、T8993G导致Leigh综合征等。

（2）片段缺失（deletion）：是mtDNA部分丧失，丧失量可多达数千个核苷酸，使mtDNA缩短，目前已经发现数百种缺失类型。缺失包括单一缺失和多发性缺失，单一缺失所致的疾病多为散发，如CPEO和KSS；多发性缺失是因核基因突变导致的mtDNA继发性改变，可呈常染色体显性或隐性遗传，如家族性PEO。

（3）片段重复（duplication）：多余的mtDNA以数以千计的核苷酸插入基因组。

（4）丢失（depletion）：是线粒体内mtDNA拷贝数目减少。

近年来陆续发现了一些核基因突变导致的线粒体病，包括：

（1）呼吸链亚单位编码基因突变，如复合体Ⅰ中由核基因编码的多个亚单位的基因突变均可导致Leigh综合征（K irby et al﹒1999）。

（2）参与呼吸链亚单位组装或翻译的蛋白质编码基因突变，如参与复合体Ⅳ亚单位组装的SURF1基因突变导致Leigh综合征（Zhu et al．1998）。

主要侵犯骨骼肌，因通常不累及其他系统，也称为单纯的线粒体肌病或孤立的线粒体肌病（isolated mitochon‐drialmyopathy）。本病多在青年期起病，主要表现近端肌无力，常以双上肢为著；超过半数的患者以骨骼肌不能耐受疲劳为主要特征，往往在轻度活动后即感到极度疲乏，休息后好转，症状颇似重症肌无力；也有的患者在成人发病，但若仔细追问病史，通常可发现青少年期可能有乏力、耐力差、劳力性呼吸困难及心动过速等，这些症状较轻微且进展缓慢，患者能相对正常生活数十年。有些患者肌无力呈面‐肩‐肱或肢带型分布，易误诊为肌营养不良，常伴肌肉酸痛和压痛，偶在剧烈运动后出现肌红蛋白尿，肌肉活检可发现RRF。最常见的致病性突变包括mtDNA细胞色素b基因编码突变，以及位于tRNA^Leu（UUR）的3250位点突变（Goto al﹒2000）。婴儿孤立的线粒体肌病有两种类型，严重致死型及良性可逆型，均在生后很快发病，表现严重的全身肌无力、呼吸困难、喂养困难及乳酸酸中毒。肌肉活检可见COX缺乏。可逆型患儿在5个月后随血乳酸水平逐渐下降，病情随之改善；严重致死型患儿肌无力持续进展，病情进行性恶化，导致患儿早期夭折；严重致死型线粒体肌病的致病基因为核基因TK2，该基因突变引起mtDNA继发性多发片段缺失（Saada

（1）慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）多于儿童或青少年期发病，呈散发性，表现眼睑下垂及眼外肌麻痹，通常不伴复视、斜视，或只有短暂的复视，眼外肌麻痹进行性发展，最终可导致眼球固定；患者从起病到就诊间隔的时间可能很长，大多数CPEO患者症状始终局限于眼外肌，少数患者发病数年后可出现四肢力弱；血乳酸水平一般正常，脑MRI常无特殊发现。本病需注意与重症肌无力和眼咽型肌营养不良等鉴别。

（2）卡恩斯‐塞尔综合征（Kearns‐Sayre syn‐drome，KSS）由Kearns和Sayre在1958年首次报道，KSS为多系统病变，包括20岁前起病、进行性眼外肌瘫痪（PEO）及视网膜色素变性等三联症，且具有以下三项中至少一项：小脑性共济失调，心脏传导阻滞，CSF蛋白含量＞1000mg/L；此外，智能障碍、神经性耳聋、身材矮小、癫痫、锥体束征、锥体外系症状，以及内分泌异常如甲状旁腺功能减退、性腺功能减退、性成熟延迟等也常见于KSS患者；脑脊液和血乳酸水平常增高，脑MRI可见双侧半球皮质下白质、苍白球、丘脑及小脑齿状核对称性T₂WI高信号病变。

KSS和散发性CPEO患者肌肉活检均可见散在的RRF、细胞色素C氧化酶（COX）阴性的肌纤维，NADH和SDH染色可见深染纤维。与影像学的改变一致，KSS患者大脑白质、脑干、小脑及脊髓可见空泡样变和海绵样退变，神经元变性也较常见，并伴星形胶质细胞增生及毛细血管增生，大脑皮质、基底节、红核、前庭核及动眼神经核也可受累，小脑普肯耶细胞常丢失，苍白球和丘脑可见矿物质沉积（Sparaco et al﹒1993）。分子生物学检测发现，几乎所有的KSS患者及半数CPEO患者可检测到骨骼肌组织中mtDNA的单一大片段缺失（Holt et al．1988），不同患者缺失的区域及大小不同，目前已报道数百种mtDNA缺失，其中约1/3的患者有共同缺失（common deletion），缺失区域从mtDNA第8482位到13459位碱基，共缺失4977bp，缺失类型与临床症状严重程度之间似乎无明显相关性。

Pavlakis等（1984）首次将一组身材矮小、癫痫及反复偏瘫或偏盲患者命名为MELAS综合征。研究发现，MELAS综合征是最常见的线粒体病之一，MELAS多为母系遗传，散发病例也不少见。迄今为止已报道40种mtDNA突变与MELAS相关，最常见的突变是mtDNA上第3243处发生A→G的点突变（A3243G），此突变位于tRNA^Leu（UUR）基因，约80%的MELAS患者由A3243G突变引起（Goto et al﹒1990）。值得注意的是，在同一家系中有的成员表现为MELAS，有的成员仅出现耳聋或糖尿病，还有的成员为无症状的基因突变携带者。

MELAS多在儿童期起病，以头痛、呕吐及反复卒中样发作为突出特点。患者婴儿期通常无症状，之后出现生长缓慢、局灶或全身性癫痫以及反复发生类似脑梗死的卒中样发作；卒中样发作表现视野缺损、失语、精神症状、轻偏瘫及偏身感觉障碍等；脑卒中样发作导致的功能缺失一般可逐渐恢复，但随病程延长及发作次数增多，常导致认知功能减退。部分患者在卒中样发作前有感染或发热诱因，常被误诊为病毒性脑炎，部分患者合并神经性耳聋、糖尿病、眼外肌麻痹、乏力或运动不耐受等，血乳酸含量常明显增高，脑脊液蛋白正常。

脑影像学检查对MELAS诊断有重要价值。脑CT常见双侧基底节区对称性钙化。脑MRI在MELAS的卒中样发作期可见脑内病灶多位于顶、枕、颞叶等脑后部区，主要局限于大脑皮质，但不符合脑血管供血分布区是MELAS特征性影像学改变（Abe et al﹒2004）。此外，随着病程的演变，卒中样发作的病灶常表现为进展性、可逆性和游走性。在发作急性期病灶可向周围扩大（图3‐16‐3），或从一个脑叶转移发展到另一脑叶；在亚急性期皮质肿胀逐渐消退；在慢性期病灶可以完全消失或遗留不同程度的皮质萎缩、囊变。MELAS患者脑MRA检查显示脑血管无狭窄或闭塞。

图3‐16‐3一例MELAS患者在一次卒中样发作期间的两次脑MRI所见，图A为发病第3天，图B为发病第16天，可见发病第16天病灶明显扩大

多数MELAS患者肌肉病理检查可发现RRF，其RRF表现与CPEO不同，MELAS的RRF既可表现为COX活性缺乏，也可呈COX染色阳性。此外，在MELAS肌肉中常发现SDH染色强阳性血管（SSV），SSV在COX染色也呈阳性（Hasegawa et al﹒1991）。脑病理检查可见蛛网膜下腔及皮质小血管异常增多，管壁厚薄不均，脑皮质、皮质下白质、基底节、丘脑、脑干及小脑可见多发的慢性坏死灶、星形细胞增生、胶质纤维增多及小血管增多等，呈灶状、囊状或层状海绵样改变，病变范围大小不等。与脑梗死病变不同，病变范围不符合血管分布特点，表现为连续或不连续神经细胞夹层性坏死（H irano et al﹒1994），因此认为是线粒体卒中引起的皮质病变。电镜下发现颅内血管平滑肌和内皮细胞内线粒体增多，以软脑膜小动脉及直径250μm动脉较明显，也有学者认为线粒体血管病（mitochondrial angiopathy）也参与卒中样发作（Ohama et al﹒1987）。

al．1990）；曾报道突变型mtDNA数量与起病年龄及疾病严重程度有一定关系。其他少见的突变形式包括位于tRNA^Lys基因的T8356C、G8363C以及位于tRNA^Leu（UUR）和tRNA^Ser区域的点突变。

MERRF综合征临床主要表现肌阵挛、癫痫发作、共济失调和肌无力（Fukuhara 1995）。儿童期或青少年出现的肌阵挛是其典型特征，惊吓等刺激因素易诱发肌阵挛；癫痫发作包括跌倒发作、局灶性癫痫、强直阵挛等，常表现光反射性癫痫。一些患者共济失调进行性恶化，可成为主要症状；肌病通常表现隐匿出现或轻度乏力。MERRF综合征的其他表现包括耳聋、智力减退、视神经萎缩、眼肌麻痹、颈部脂肪瘤、身材矮小或周围神经病。MERRF综合征通常在儿童期起病，也有晚至60岁发病者，10岁前起病的往往病情较严重，常在30岁之前死亡。晚发患者临床表现较轻，可仅表现为肌阵挛性癫痫。MERRF综合征须与几种临床类似的疾病，如青少年肌阵挛性癫痫、翁弗里希特‐伦德伯格病（Unverricht‐Lund‐borg disease）、Lafora体病、波罗的海肌阵挛（Baltic myoclonus）和神经元蜡样质脂褐素沉积症等鉴别。

MERRF综合征的神经影像学检查仅见非特异性改变，如大脑和小脑萎缩、小片状白质信号异常等。MERRF的肌肉活检可见RRF，对该病确诊非常重要（Shoffner et al﹒1990）。脑病理可见齿状核、红核及苍白球发生退行变，下橄榄核、小脑皮质、蓝斑、薄束核、楔束核及脑桥被盖部也发生变性及胶质增生或萎缩；脊髓可见后索薄束及楔束、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，神经胶质细胞增生，脊髓前角细胞常保持完好。

al﹒1992），这三种基因突变导致的LHON占所有患者的95%。LHON基因突变主要分布在酶复合体Ⅰ的亚单位编码基因上。与导致MELAS和MERRF综合征的点突变均呈异胞质性不同，LHON的点突变大部分为同胞质性。

85%的Leber遗传性视神经病患者为男性，发病年龄多在15～35岁，双侧视神经萎缩引起急性或亚急性视力丧失，多数病例双眼视力同时丧失，少数先单眼发病，数周或数月后累及另眼，中央视力丧失，周边视力保存，全盲者少见，瞳孔对光反射保存，可伴色觉障碍；以后病情相对稳定。眼底检查急性期可见视网膜毛细血管扩张、充血及视乳头水肿，晚期可见视神经和节细胞萎缩，不伴炎性反应（Huoponen et al﹒2002）。少数患者除了视觉症状，尚有其他神经系统受累表现，如震颤、周围神经病、共济失调、肌张力障碍等；LHON患者的肌肉病理可完全正常。

al﹒1999）。该突变位于ATP酶6亚单位第4个跨膜区，此区域在种系进化上高度保守，突变造成被亮氨酸所替换。突变的比例与疾病严重程度相关，低比例突变（＜75%）可导致神经病伴肢体近端无力、共济失调及色素性视网膜炎（neuropathy with proximal weakness，ataxia and retinitis pigmentosa NARP）（Holt et al﹒1990），高水平突变（＞95%）可导致Leigh病。另外80%的Leigh综合征患者与核基因突变相关，迄今已报道呼吸链酶复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的亚单位编码基因突变均可导致Leigh综合征；本病还可表现为常染色体隐性遗传或X连锁遗传。

Leigh综合征患者通常不伴线粒体肌病，肌肉活检无RRF，但个别患者可见COX缺乏的肌纤维。脑病理可见丘脑、中脑、脑桥、延髓和脊髓双侧对称的海绵状坏死灶、髓鞘变性、血管及胶质细胞增生，病变分布与神经影像学改变一致。急性起病的病例可能有轻度出血改变。基底节区病变是其特征，但并非出现在所有的患者中。此外，周围神经可能出现脱髓鞘改变；此病的CNS分布及组织学表现类似Wernicke脑病（维生素B₁缺乏所致），但Leigh病的病变范围更广泛，有时涉及纹状体，但乳头体一般不受累。

部分Leigh综合征患者起病急骤，称为急性坏死性脑脊髓病（ANE）。Leigh综合征的临床表现复杂多样，以往生前诊断很困难，近年来由于神经影像学和基因检查的普及开展，许多患者可较早地得到确诊。根据起病年龄不同，可分为新生儿型、婴儿型、少年型及成人型，其中新生儿型和婴儿型最常见，成人型罕见。新生儿型生后表现吸吮无力、吞咽障碍、惊厥、肌张力低下、眼球活动异常、呼吸困难及严重运动发育迟滞等，常早期死亡。婴儿型多于出生后3～4个月发病，急性或亚急性起病，有时由发热或手术诱发，表现无法控制头部，其他运动能力丧失，以及肌张力低下、吮吸无力、厌食、呕吐、烦躁、持续哭闹、惊厥发作和肌阵挛等，并出现本病特征性呼吸功能紊乱，如过度换气发作、呼吸暂停、气短及安静的抽泣；起病后进展迅速，多于2岁内死亡。少年型少见，患儿逐渐出现眼外肌麻痹、眼球震颤、凝视障碍、吞咽困难及四肢肌张力障碍；有些少年型患儿在症状发作后有一段间歇期，数年后又出现急性或亚急性症状恶化。Leigh综合征患者周围神经也可受累，如腱反射消失、四肢无力、肌萎缩及周围神经传导速度减慢。部分轻型患者主要表现发育迟滞，常被误诊为脑瘫。大部分患者血和脑脊液乳酸显著增高；脑MRI有助于Leigh综合征的诊断，典型表现双侧对称的基底节和脑干的T₁WI低信号、T₂WI高信号，尤以壳核为著，脑白质也可受累（Farina

7.常染色体显性/隐性进行性眼外肌瘫痪（ad/arPEO）

一般为成人发病，除了PEO症状外，肌无力和运动不耐受也是常见的症状。部分患者可出现周围神经病、共济失调、震颤、视网膜色素变性、构音障碍及吞咽困难等，被称为感觉性共济失调性神经病、构音障碍及眼肌麻痹综合征（sensory ataxic neuropa‐thy，dysarthria，and ophthalmoparesis，SANDO）。近十余年陆续发现导致ad/ar

为常染色体隐性遗传，致病基因TP位于22q13.32‐qter，该基因编码胸腺嘧啶磷酸化酶。目前已发现多种点突变，多数在第4或7外显子；基因异常导致胸腺嘧啶磷酸化酶功能丧失，引起胸腺嘧啶在血浆中大幅度增高，干扰线粒体内胸腺嘧啶代谢，引起mtDNA多发性片段缺失，导致线粒体呼吸链酶复合体Ⅰ和Ⅳ活性缺乏（Nishino et al﹒1999，2001）。

MNGIE在5个月至43岁发病，多小于20岁，平均38岁死亡。临床表现眼睑下垂、眼外肌麻痹、胃肠道功能异常、恶病质、周围神经病及脑白质营养不良等；实验室检查可见心电图异常、血乳酸增高、脑脊液蛋白增高（H irano et al﹒1998）。肌电图出现神经源性或混合性损害；脑MRI检查可见脑白质营养不良改变；生化检查发现白细胞胸腺嘧啶磷酸化酶活性低于正常的5%。肌肉病理检查可见RRF；周围神经病理检查发现轴索脱失，有些患者可见脱髓鞘特点；肠道平滑肌细胞和神经节细胞内也存在大量的异常线粒体。

阿尔佩斯病又称为进行性脑灰质营养不良或婴儿弥漫性大脑变性，A lpers在1931年首先报道，是以大脑灰质受累为主的神经遗传性疾病（A lpers 1931，1960）。A lpers病为常染色体隐性遗传，致病基因为POLG1，编码线粒体DNA多聚酶γ，已报道的突变包括纯合突变或复合杂合突变。POLG突变后影响mtDNA的复制与修复，导致mtDNA多发性片段缺失或mtDNA拷贝数量下降（Naviaux et al﹒2004）。Uusimaa等报道，mtDNA编码COXⅡ的基因突变也可导致Alpers病（Uusimaa et al﹒2003）。

本病好发于婴幼儿，多在5岁前发病。临床表现为难治性癫痫，皮质盲，精神运动衰退，进行性肝衰竭；共济失调也很常见，因中枢或外周感觉神经受累所致。患儿病情进行性加重，大部分在3岁前死亡，主要死因是癫痫持续状态和肝衰竭，尤其应用丙戊酸后诱发的急性肝衰竭。常规血及脑脊液检查无特异性。部分患者可有肝功能异常；脑MRI可见枕叶、颞叶、额叶皮质及白质萎缩；MRS显示高乳酸峰（Smith et al﹒1996）。脑组织病理显示皮质受累为主，尤以枕叶皮质最常受累，包括神经元丢失、海绵样变性及胶质细胞增生。

樊春，刘丽，陈耀勇．Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症．国际儿科学杂志，2009，36（3）：306‐309．

郭玉璞．线粒体脑肌病．中华神经科杂志，1997，30：301‐305．

洪道俊，袁云．线粒体病的临床治疗现状．中华神经科杂志，2007，40：280‐281．

李亚勤，张成，詹益鑫．Citrin缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积症及基因‐表型分析一例．中华医学杂志，2012，92（17）：1222‐1223．

戚晓昆．提高对线粒体脑肌病的认识与诊断水平．中华神经科杂志，2009，42：577‐579．

王朝霞，刘淑萍，杨艳玲，等．线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的线粒体DNA突变特点．中华神经科杂志，2001，34：295‐298．

王朝霞，杨艳玲，张月华，等．Leigh综合征的线粒体DNA突变分析．中华神经科杂志，2003，36：28‐31．

王朝霞，袁云，高枫，等．慢性进行性眼外肌瘫痪和Kearns‐Sayre综合征的线粒体DNA突变分析．中华医学遗传学杂志，2003，20：273‐278．

王朝霞，赵丹华，戚晓昆，等．线粒体基因G13513A突变导致的线粒体脑肌病六例临床表型分析．中华神经科杂志，2011，44：322‐326．

魏妍平，郭玉璞，陈琳，等．线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的诊断．中华神经科杂志，2011，43：765‐769．

薛启明．神经系统遗传代谢病．成都：华西大学出版社，1988：3‐143．

焉传祝，李大年．线粒体病诊断中的若干问题．中华神经科杂志，2005，38：533‐534．

姚生，毕鸿雁，郑日亮，等．线粒体DNA A3243G点突变在成年患者中的临床特点．中华神经科杂志，2007，40：220‐224．

袁云，王朝霞，秦炯，等．线粒体胃肠肌病二例的临床和病理研究．中华神经科杂志，2003，36：142‐145．

赵节绪，林世和，江新梅，等．脑活检诊断Lafora型进行性肌阵挛癫痫．中国神经精神疾病杂志，1999，25：278‐279．

赵玉英，焉传祝，刘淑萍，等．线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作31例临床、神经影像及肌肉病理分析．中华神经科杂志，2007，40：723‐727．

曾敏慧，邱文娟，顾学范，等．一个糖原累积病Ⅱ型家系的酸性‐α‐葡萄糖苷酶及其产前基因诊断．中华医学遗传学杂志，2011，（3）：261‐262．